我院安海龙团队和中国航天员科研训练中心李英贤团队通力合作,历时六年于2022年5月24日在《赌博平台》杂志发表了最新研究成果“Anoctamin 1 controls bone resorption by coupling Cl- channel activation with RANKL-RANK signaling transduction”。该研究揭示了钙调氯离子通道Anoctamin 1(Ano1)调控破骨细胞分化和功能的新机制,有望为骨质疏松和失重性骨丢失诊疗找到新靶点。
骨代谢稳态在机体健康维护中发挥着重要调控作用,破骨细胞功能异常引起的骨代谢失衡是骨质疏松和失重性骨丢失的重要诱因。随着老龄化社会的来临,骨质疏松成为全社会关注的重要医学问题。而随着我国载人航天工程的稳步实施,长期载人航天飞行和深空探测逐渐成为常态,长期在轨飞行会引发航天员机体骨代谢紊乱,因此揭示破骨细胞功能异常导致骨代谢失衡的分子机制,发现新的诊疗靶点显得尤为必要。
氯离子作为机体内最主要的阴离子在细胞稳态维持中发挥重要作用。该研究首次报道了在破骨细胞中存在一种关键的氯离子通道蛋白Ano1,与破骨细胞中的其它氯离子通道不同,它在破骨细胞分化和骨吸收的过程中均发挥着关键调控作用。一方面,Ano1能够促进破骨细胞Cl-的外排,增加H+的分泌进而导致胞外骨基质的溶解。更为重要的是,Ano1能够与破骨细胞分化的关键受体蛋白RANK直接相互作用,促进破骨细胞分化的主要信号通路RANKL-RANK激活,启动破骨细胞分化。Ano1作为胞内钙激活的氯离子通道,在RANKL刺激下,Ano1的表达增加,PLCγ介导的钙信号被激活,促进Ano1通道活性,增强了其与RANK的相互作用。Ano1和RANK的相互作用进一步促进RANKL-RANK信号通路,形成了一个正向反馈回路。
Ano1调控破骨细胞分化和活性的分子机制
体内实验发现破骨细胞特异Ano1转基因小鼠骨量降低,破骨细胞数量和骨吸收能力增强;破骨细胞特异的Ano1基因敲除小鼠骨量增加,破骨细胞数量和骨吸收能力降低,并且Ano1基因敲除能够显著缓解骨质疏松症的发生。
该研究进一步利用临床骨质疏松症病人的骨组织样本,发现骨质疏松的病人ANO1表达升高与破骨功能增强密切相关。抑制ANO1通道活性可显著降低破骨细胞的活性,减少骨吸收。离子通道蛋白是关键的成药靶点,在药物研发中占据重要地位,开发安全有效的钙调氯离子通道ANO1的抑制剂有望为骨质疏松提供新的药物解决方案。
我校2020届毕业生郭帅博士、中国航天员科研训练中心孙维佳博士、李玉恒博士是该文章的共同第一作者;安海龙教授、中国航天员科研训练中心李英贤研究员、凌树宽研究员是共同通讯作者;展永教授、陈娅斐副教授,王徐朝、史赛、马标、屈畅、付静璇等五位博士为共同作者;北京大学第三医院骨科田华主任和王程博士作为共同作者承担了骨组织病理分析的相关工作。以上工作是在双方共同承担的国家自然科学基金重点项目“钙调氯离子通道对失重性骨丢失的调控作用及机制研究”的资助下完成的。
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http://www.nature.com/articles/s41467-022-30625-9